Studie STAMPEDE

V Clevelandu, USA, probíhala v letech 2007 – 2011 multicentrická studie STAMPEDE.  Jedná se o randomizovanou kontrolovanou a nezaslepenou studii s názvem Surgical Treatment and Medications Potentially Eradicate Diabetes Efficiently (STAMPEDE)- volně přeloženo: Chirurgická a medikamentosní potenciálně eradikační a efektivní léčba diabetu.  Výsledky studie byly aktuálně publikovány v časopise New England Journal of Medicine (NEJM). 

Úvodem: Navzdory všem pokrokům ve farmakoterapii jenom méně než 50 % pacientů s cukrovkou 2. typu dosahuje stanovených léčebných cílů (zejména mluvíme o hladině cukru v séru). Pozorovací studie ukazují, že bariatrická (metabolická) chirurgie může rapidně zlepšit glykemickou kontrolu a srdcovocévní riziko u diabetiků 2. typu se závažnou obezitou. Již několik randomizovaných kontrolovaných studií (s náhodným výběrem pacientů) se zabývalo srovnáním bariatrické chirurgie s intenzivní medikamentózní léčbou, především u pacientů s diabetem s body-mass indexem (BMI) v rozmezí 30 - 35. Mnoho nezodpovězených otázek ovšem zůstává, například ohledně relativní účinnosti bariatrické chirurgie u pacientů se špatně, nedostatečně kontrolovaným diabetem.

Soubor a metoda: Ve studii bylo celkem 150 vhodných pacientů randomizovaně (náhodně) rozděleno v poměru 1:1:1 buď k A/ intenzivní medikamentózní léčbě, nebo k B/ intenzivní medikamentózní léčbě + Roux-en-Y gastrickému bypassu, či C/ intenzivní medikamentózní léčbě + sleeve resekci žaludku. Vstupními kritérii byl věk 20 - 60 let, diagnóza diabetu 2. typu (glykovaný hemoglobin >7.0 % dle DCCT) a BMI v rozmezí 27 - 43. Vyloučeni byli pacienti, kteří již předtím absolvovali bariatrickou operaci nebo komplexní výkon v břišní chirurgii, nebo měli špatně kompenzované interní nebo psychiatrické onemocnění. Vybrané osoby podstoupily 12týdenní screening, v jehož rámci byly opakovaně fyzikálně a laboratorně vyšetřovány.

Intenzivní medikamentózní léčba se řídila platnými standardy American Diabetes Association (ADA) a zahrnovala úpravy životního stylu, úpravu hmotnosti, častý selfmonitoring glykémie a léčbu registrovanými moderními perorálními antidiabetiky, např. inkretiny. Během prvního roku byli pacienti každé tři měsíce zváni na kontrolu na kliniku a edukováni. Cílem této konzervativní léčby bylo dosažení vytyčených terapeutických cílů: hodnoty glykovaného hemoglobinu 6 % a méně (dle DCCT). Všem pacientům byla podávána hypolipidemika a antihypertenzní léčba s cílem dosáhnout systolického TK 130 mmHg nebo méně, diastolického TK 80 nebo méně a LDL-c 2,6 mmol/l nebo méně. 

Operace: Bariatrické výkony byly provedeny laparoskopicky s využitím instrumentária sponzora studie, společnosti Ethicon. Kandidáti na bariatrický výkon byli předtím zhodnoceni chirurgem, nutricionistou a psychologem. Po výkonu byla podávána suplementace multivitaminy, železem, vitaminem B12, kalciem a vitaminem D (Gastrický bypass) a multivitaminy a vitaminem B12 po sleeve gastrektomii.

Primárním endpointem studie byl počet pacientů s glykovaným hemoglobinem 6 % dle DCCT nebo méně (s nebo bez diabetické medikace) dvanáct měsíců od randomizace. Sekundární endpoint zahrnoval hodnoty lačné glykémie, inzulinu nalačno, hodnoty lipidů a hsCRP, HOMA-IR index, úbytek hmotnosti, hodnoty krevního tlaku, nežádoucí účinky léčby, komorbidity a změny léčby.

Výsledky: Celou studii dokončilo 140 pacientů (93 %). Cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (6 % a méně) dosáhlo do jednoho roku 5 ze 41 pacientů (12 %) v medikamentózní skupině, 21 z 50 (42 %) ve skupině gastrického bypassu (P=0.002) a 18 z 49 (37 %) ve skupině sleeve gastrektomie (P=0.008). Mezi pacienty s oběma druhy bariatrického výkonu nebyl signifikantní rozdíl v primárním endpointu (P=0.59). Nicméně všichni pacienti ve skupině gastrického bypassu, kteří dosáhli cílového glykovaného hemoglobinu, tak docílili bez medikace, zatímco 5 z 18 pacientů (28 %) ve skupině sleeve gastrektomie užívali jedno nebo více perorálních antidiabetik (PAD). Mezi podskupinami stratifikovanými podle věku, BMI, užívání inzulinu nebo trvání diabetu nebyla zaznamenána signifikantní heterogenita.

Hodnoty glykovaného hemoglobinu a lačné glykémie po 12ti měsících byly signifikantně nižší ve dvou chirurgických skupinách než ve skupině konzervativní (P<0.01). U glykovaného hemoglobinu a lačné glykémie bylo v chirurgických skupinách zaznamenáno významné a rychlé zlepšení (během tří měsíců). Zlepšení přetrvalo jeden rok sledování za redukované léčby PAD.

Pacienti léčení jen medikamentózně měli menší zlepšení kompenzace glykémie a gradovalo pomaleji. Během šesti posledních měsíců došlo k útlumu zlepšení, navzdory navýšení léčby PAD. Během doby trvání studie tedy u medikamentózní skupiny došlo k navyšování léčby PAD, zatímco v obou chirurgických skupinách se potřeba léčby PAD signifikantně snížila (P<0.001 pro obě chirurgické skupiny). Co se týče potřeby inzulinu, snížila se o 4 % ve skupině s gastrickým bypassem a o 8 % ve skupině se sleeve gastrektomií (P<0.001).

Za 12 měsíců došlo k větším změnám v hmotnosti, BMI a obvodu pasu u chirurgicky léčených pacientů (hmotnost -27.5±7.3 % u gastrického bypassu a -24.7±6.6 % u sleeve gastrektomie vs. -5.2±7.7 % u medikamentózní skupiny), P<0.001. 

U obou chirurgicky léčených skupin pacientů došlo k signifikantně většímu snížení prevalence metabolického syndromu než ve skupině léčené konzervativně, také ke zlepšení HOMA-IR indexu inzulinové rezistence. Ve skupině léčené gastrickým bypassem došlo k signifikantní redukci koncentrace triglyceridů. U obou chirurgických skupin došlo k zvýšení HDL-c a k signifikantnímu snížení hodnot hsCRP.

Ačkoli hodnoty celkového a LDL cholesterolu se po 12ti měsících mezi jednotlivými třemi skupinami významně nelišily, došlo k signifikantnímu snížení počtu potřebné hypolipidemické medikace u obou chirurgických skupin (například na začátku potřebovalo tuto léčbu 86 % osob plánovaných pro Gastrický bypass a 78 % osob plánovaných pro sleeve gastrektomii, po roce jejich počet klesl na 27 % a 39 %, P<0.001). V konzervativně léčené skupině potřebovalo hypolipidemika 92 % osob. Po roce nebyl mezi všemi třemi skupinami rozdíl v hodnotách TK, u chirurgicky léčených osob se však opět snížil počet potřebných antihypertenziv.

Nežádoucí účinky: V žádné skupině nedošlo k úmrtím, epizodám závažné hypoglykémie, malnutrici nebo excesivnímu úbytku hmotnosti. U čtyř pacientů bylo nutné v důsledku bariatrických výkonů provést další chirurgické zákroky (cholecystektomie po gastrickém bypassu, jejunostomie po sleeve gastrektomii, dále šlo o laparoskopické vynětí trombu a řešení nauzey a zvracení). 

Je třeba uvést, že ve studii byli zahrnuti „těžší" pacienti - s relativně pokročilým diabetem, řada z nich měla komorbidity nebo diabetické komplikace (diabetickou retinopatii mělo až 22 % a nefropatii až 29 % osob). Většina pacientů měla metabolický syndrom a zvýšené markery systémového zánětu, více než 60 % pacientů vybraných pro bariatrickou léčbu mělo střední až závažnou steatózu jater. Diabetes u pacientů trval osm let a více a jejich glykovaný hemoglobin se v úvodu pohyboval mezi 8.9 - 9.5 % dle DCCT, až 44 % užívalo inzulin. Tato charakteristika pacientů pravděpodobně vysvětluje, proč byl počet remisí diabetu nižší než v jiných studiích. Důležitou limitací studie, kterou autoři uvádějí v závěrečné diskusi, je relativně krátká doba sledování (12 měsíců) a skutečnost, že všichni pacienti byli léčeni v jednom zdravotnickém zařízení a šlo o otevřenou studii.

Studie STAMPEDE ukázala, že u těchto pacientů lze pomocí bariatrické chirurgie významně snížit potřebu antidiabetické medikace, signifikantně více pacientů také pomocí bariatrie dosáhlo lepší glykemické kontroly než osoby léčené konzervativně. Navíc bylo zaznamenáno snížení kardiovaskulárního rizika umožňující redukovat hypolipidemiky a antihypertenzivy. Teoreticky lze říci, že takové zlepšení může vést i ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality (s ohledem na vyvážení tohoto benefitu chirurgickým rizikem). Další studie by měly ověřit delší trvání benefitů popsaných ve studii STAMPEDE.